出海之我见！——欧康维视CMO陈冬红博士：天时地利人和，出海时机已成熟！与海外监管机构的沟通很重要！
2022-03-08
2022年，“出海”成为中国制药界的一个热门词汇，频频出现在热搜排行榜上。那么，对于中国制药企业而言，出海的定义是什么？它的正确打开方式和路径有哪些？中国企业面临的机遇和挑战都有哪些？如何制定出海的战略战术？如何把临床试验设计好、执行好呢？......
带着这一个个实际问题，“中美澳三地申报高峰论坛”举办前夕，我们走进六位首席医学官（CMO）的办公室，请这些资深专家结合本公司的实际案例，分享他们关于“出海”的真知灼见和宝贵的实战经验。相信这将对中国制药行业和企业都有帮助。
恰逢今天是中国的第99个“女神节”，在这个“长长久久”的日子里，我们特别邀请了药时代的老朋友，中国医药界的一位女神——欧康维视CMO陈冬红博士来为大家进行分享。
陈冬红博士现任欧康维视首席医学官，负责领导临床开发。在眼科研发领域拥有约30年经验，曾任Alcon Hong Kong Ltd. （Nasdaq：ALC）临床开发及医学事务负责人，主要负责香港及韩国的眼科产品的临床开发及医学事务；
香港宏威制药集团有限公司研发部副总经理，负责公司的临床开发策略和战略规划；
STAAR Surgical Company （Nasdaq：STAA）的亚太区医学总监兼临床顾问，负责领导公司在亚太区的眼科屈光手术产品的临床及医疗活动；
葛兰素史克（上海）医药研发有限公司高级研究员，主要负责眼科的临床研究。
先后在美国迈阿密大学及埃默里大学从事眼科学博士后研究。毕业于复旦大学医学院获临床眼科医学博士以及南京医科大学获得临床眼科硕士学位。陈博士曾在扬州市第一人民医院担任眼科医师，从事眼科临床工作6年。
一年过去，陈冬红博士的团队再次壮大，那么今天，她又有哪些新的经验与我们分享呢？
一、针对中国制药企业，尤其是创新药研发企业，“出海”的定义是什么呢？都有哪些形式和路径呢？
从字面上讲，出海就是我们说的出走海外，就是从中国本土到海外去，开拓海外市场。具体到新药研发，“出海”是指中国药企将自己的药品推向海外国家和地区的市场，在那里上市销售。具体的形式可以包括几种：首当其冲的就是中国药企凭借一己之力在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售。这种形式可以被称为“自主出海”；其二就是中国药企把自己的产品的海外权益或全球权益出手卖给欧美药企为代表的海外企业，也就是大家非常熟悉的license-out。这些海外企业接过接力棒，负责接下来的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这种形式可以被称为“借船出海”；第三种形式就是一个折中的形式，即中国药企和海外药企联合开发，分担成本和收益。这种形式可以被称为“联手出海”。
陈博士以欧康维视低浓度硫酸阿托品滴眼液 (OT-101)为例进行说明。该在研产品是欧康维视一款核心自研药品，被公司寄予厚望，正在出海征程之中。
这款产品的背后有一个很古老的故事。100多年前，就已经有医生把它用到临床上去控制青少年儿童近视，但到目前为止，全球主流医药市场中没有一个低浓度阿托品产品上市，因此从一开始欧康维视就瞄准了全球市场。在过去的一年时间里，该产品的国际多中心III期临床试验（MRCT）在美国、中国、英国以及欧盟多个国家和地区快速推进，喜讯不断，在美国、英国及中国均已完成首例受试者入组，这也是全球首个包含中国人群在内的III期国际多中心临床试验（MRCT）。
2021年2月22日，OT-101获得美国FDA临床Ⅲ期试验批件；2021年4月22日，获美国FDA批准开展儿科研究计划（iPSP）；2021年5月19日，在中国提交III期临床试验申请获CDE受理；次日，在英国提交III期临床试验申请获受理；2021年7月13日，获CDE批准在国内开展III期临床试验；2021年8月2日，再下一城！OT-101在英国获得III期临床试验批件；2021年10月16日，国家药监局海南真实世界数据研究与评价重点实验室落成仪式及学术年会在海南海口正式召开，在会上欧康维视宣布与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局、温州医科大学附属眼视光医院及国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室签署四方战略合作协议，并正式启动低浓度阿托品OT-101真实世界研究。
这是第一种出海途径，自主出海的一个正在发生的实例。很多中国药企选择了这一途径出海。
说到第二种出海途径，借船出海，和第三种出海途径，联手出海，近年来被越来越多的中国企业选择。比如信达与礼来就信达PD-1信迪利单抗的合作；传奇生物与强生旗下杨森就传奇CAR-T产品CARVYKTI®（西达基奥仑赛）的合作。这方面的案例越来越多，举不胜举。
二、中国药企出海的历史有多久呢？都取得了哪些成绩呢？
据【智能药物大数据分析平台PharmaONE】统计，截止今年2月22日，成功在国外获批的本土创新药共有5款（不包括新冠疫苗，也不包括国外原研授权给国内药企开发的产品），具体名单请见表1。如果不考虑中药，那么已在国外成功获批上市的本土新药有4款。
美国当地时间2019年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了百济神州研发的BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib，商品名Brukinsa）胶囊上市，用于治疗已接受过至少一种已有疗法治疗的套细胞淋巴瘤成年患者。泽布替尼成为中国第一款在美国获批上市的抗癌新药。2022年2月28日公布的2021年财报则显示，泽布替尼2020年的全球销售额达到2.18亿美元，同比增长423%。其中中国市场销售额1.012亿美元，同比增长331%；美国市场销售额1.157亿美元，同比增长535%。作为中国首个出海的抗癌新药，百悦泽累计在包括美国、中国、欧盟等45个国家和地区获批超过20多项适应症。百悦泽的全球临床开发计划，已入组25个国家和地区的近4,000例受试者。
2021年是本土新药出海的收获年，有3款创新药迈出国门，在海外市场成功上市。2021年3月18日，前沿生物开发的原创艾滋病用药艾博韦泰（艾可宁）获得厄瓜多尔药品注册证书。2021年9月，艾博韦泰在柬埔寨获批上市。该药是国家重大创新成果，是全球首个长效HIV融合抑制剂；2021年6月25日，微芯生物的原创抗癌药西达本胺在日本获批上市。2021年7月16日，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部正式授予开拓药业的普克鲁胺紧急使用授权（EUA），用于新冠住院患者的治疗。普克鲁胺成为中国首款进入海外市场的新冠治疗创新药。
据【智能药物大数据分析平台Pharma ONE】统计，有100多家本土企业正在海外积极开拓新药市场。其中恒瑞与百济神州走在前列，恒瑞已在海外布局了22个新药，百济神州则布局了15个新药。百济神州已于多国收获了泽布替尼的批文，恒瑞的卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、氟唑帕利等产品也都处于III期阶段，即将迎来收获期。除恒瑞与百济神州之外，复星、基石、中山康方等中国新药研发企业也表现突出。
就美国市场而言，上个月，FDA肿瘤部门主任Richard Pazdur博士在文章和演讲中透露，大约25个来自中国的新药已在FDA审评中和递交上市申请的路上。
三、当下，出海对中国药企的重要性、必要性和可行性都有多大呢？中国药企出海面临的机遇和挑战都有哪些呢？
当下，似乎每家药企都在关注出海。实际上，出海并非适合所有的公司。每家企业要根据自己的情况进行慎重的考虑和调研，进而决定出海对本企业的重要性、必要性和可行性都有多大，不能够一刀切，否则出海之路也将变得很拥挤，这条躲避国内内卷的道路也将变得内卷。
每一家企业都有自己的宏观布局、研发战略和竞争实力。如果公司的一个靶点是一个非常创新的靶点，在全球都排在第一梯队，同时公司评估了自己的这款产品，确确实实有潜力解决全球未被满足的临床需求，出海是值得考虑和尝试的。
以罕见病为例，全球可能都没有一些好药，因此全球都存在未被满足的需求，中国药企可以考虑去做这么一个全球化的策略，首先把这个产品和适应症评估好，制定合理的临床研发策略，按照ICH去满足中国和外国的人群需求，满足各个监管机构的要求。因此出海这一宏大的工程需要一步一步推进，最本质的还是要从自己的产品出发，不能够一刀切。
陈博士认为中国药企出海已经时机成熟。2010年海归潮更加高涨，她就是那一年海归的。2015年，震动业界的722发生，幅度深度巨大的医药改革稳步开展，效果显著，影响深远。2017年，中国加入ICH，与全球其它国家的距离进一步缩小。经过这么多年的积累和深耕，中国迎来了天时地利人和的大好环境。
欧康维视成立于2018年，于2020年7月在港交所挂牌上市。作为一家以创新药为驱动的眼科医药公司，我们致力于发现和开发新的眼科疾病的治疗方法，希望为中国眼病患者提供全方位的治疗方案，以满足中国眼科领域巨大的未被满足的临床需求。
到目前为止，我们的研发管线共有20个产品，全面覆盖了眼前节及眼后段的疾病，在目前眼科诊疗缺口较大的适应症上，如干眼症及湿性老年黄斑病变（wAMD），公司已布局多款产品，创新产品有望成为同类首创或潜在同类最佳。在眼科药物领域市场推广主要依赖产品组合的情况下，公司已牢牢占据先发优势。公司研发管线项目也保持快速且高效率地推进，目前7个产品处于临床开发阶段。在过去的几年里，我们的研发取得了很大的进展并且实现了多项里程碑，与此同时，本着早日将眼科创新药物惠及国内患者的愿景，我们也在积极探索真实世界数据研究的创新路径，作为一家创新药企，创新精神不仅是九死一生的新药研发，也是有勇气在研发模式革新上敢为人先。
我们在2020年下半年开始着手进行核心产品OT-401（Yutiq）真实世界研究（RWS），成为海南省药监局首次把药品真实世界研究纳入试点的公司之一，2021年4月，公司核心产品OT-401利用真实世界研究的数据正式提交了NDA申请。这是中国第一个完全基于真实世界研究进行的新药申请，这是对产品质量、研发实力及创新精神的多重认可，公司也为中国创新药临床开发真实世界研究路径开辟了先河。
近视治疗药物拥有巨大的潜在市场，全球多家 药企正积极研发符合市场需求的硫酸阿托品眼用产 品。但硫酸阿托品在近中性和碱性溶液中稳定性不 佳，且较低浓度(≤0．05％)的阿托品溶液更易水解。如何在接近泪液的pH值条件下保持低浓度阿 托品的稳定性是一大挑战。我们自主开发的OT-101(0．01％硫酸阿托 品滴眼液)采用一种密闭式分体装置，更贴近目前 低浓度硫酸阿托品院内制剂现配现用的用药环境， 解决了低浓度硫酸阿托品溶液的稳定性问题，适宜的pH值也改善了患者用药的舒适度，提升了用药 依从性。基于全球青少年儿童巨大的未被满足的临床需求，我们提前布局了全球多中心临床试验。
除了包含美国、英国、欧洲和中国人群的低浓度阿托品（OT-101）国际多中心临床试验以外，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者眼内压新药OT-301的两项Ⅲ期临床试验Mont Blanc试验和Denali试验均获得了NMPA批准，我们以“联合出海” 的方式与我们的合作方Nicox公司继续共同推进其Ⅲ期临床进展，OT-301的双通道降眼压机制有望成为潜在best-in-class药物，贝美前列素促进房水经葡萄膜巩膜途径流出，一氧化氮促进房水经小梁网途径流出，从而起到更好的降眼压效果，且患者耐受性良好。
首席医学官，即CMO，在新药出海征程上发挥着非常关键的作用。
好的CMO需要具备基于医药产品周期管理的整体思维，能够沟通科学、临床策略和商业目标，并且有能力平衡和衔接科学与商业，也就是说既要懂研发也要有商业理念。在“出海”的征程上，CMO的作用主要体现在三个方面。
首先就是临床策略这一块。CMO需要基于一款产品的创新性，对靶点和适应症进行系统全面和富有前瞻性的评估制定全球整体开发计划，包括临床研发的风险和获益，成功的可能性，未被满足的临床需求，临床研发所需的时间和成本以及产品的临床价值和市场潜力。其次是临床方案。对于出海为目的的新药研发来说，国际多中心临床试验（MRCT）都是一个整体方案，首先，从监管层面，这个方案既要满足美国的需求、欧洲的需求，也要满足中国的监管要求；其次科学层面，需要基于疾病特征、区域临床实践差异和人种差异，考虑剂量、样本量、对照药、疗效指标等确定临床方案。所以CMO需要进行严格的风险把控。
最后就是临床试验的实施。临床试验的过程中，各种各样的情况可能发生，为了确保MRCT的高效和顺利执行，CMO需要提前预计，周密布局，完备应对。
药时代有幸在去年6月对陈冬红博士进行专访。文章受到广大朋友们的关注。
在不到一年的时间里，欧康维视取得了快速的发展，陈博士的团队继续壮大，人数翻倍。
中国新药出海，道阻且长，行则将至。行稳致远！我们祝愿欧康维视的出海征程顺利圆满，早日抵达成功的彼岸！
在即将到来的“中美澳三地申报高峰论坛”上，陈博士将以自己公司的实际项目为例和广大朋友们分享真实世界数据研究的临床路径和策略，希望对中国制药行业和企业有点滴帮助。
陈博士热烈欢迎广大朋友们莅临3月26日“中美澳三地申报高峰论坛”，一起切磋探讨，将出海事业做得更好，共同推进中国医疗健康事业的发展！
