真实世界研究（Real World Study, RWS）并不是一个新话题，在真实世界环境下收集与患者有关的数据（RWD），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（RWE），即为真实世界研究，这一概念正式被提出已经有大约30年的历史了。但为什么近几年来真实世界研究成为临床研究的热点？为什么受到国内外药企的纷纷追捧？

2016年12月13日，美国总统奥巴马签署了投入63亿美元资助癌症研究和精确药物治疗的法案——《21世纪治愈法案》，批准应用“真实世界证据”取代传统临床试验进行药品扩大适应症的研究，牵动了业界的神经！真实世界研究与传统临床试验最核心的区别在于：传统临床试验是在严格控制的环境和条件下进行的；而真实世界证据研究则是在真实环境和条件下进行的。真实医疗场景与传统临床试验环境的巨大差异，凸现了真实世界研究的意义。

传统意义上的随机对照试验（RCT）研究具有结论较为确定、证据可靠性较高等特征，为药品注册上市前的III期临床研究所普遍采用，也被认为是评价药物安全性和有效性的金标准。但其也有显著的局限性，一方面RCT研究结论外推于临床实际应用时，由于RCT入组患者群体的高度异质性（Heterogeneous）造成了治疗的模糊性和随机性，实际疗效需要调整，第二方面如罕见病药、儿童药因入组难，成本大，难开展RCT研究，第三方面RCT研究需要高昂的时间、人力和经济成本。

真实世界研究主要采用因果推断的统计方法。指的是利用真实世界研究得到的数据，评价变量之间的因果作用和挖掘多个变量之间的因果关系。对混杂效应的控制和调整是真实世界研究所需要解决的主要难题之一。应使用正确的方法来有效的控制混杂变量以避免得出有偏倚的效应估计。常用的因果推断方法包括描述性分析和调整分析。描述分析指的是是对受试者的相关特征进行全面的探索性描述分析。正确的描述性分析可以有效地找出所有与研究相关的混杂因素以避免得到有偏倚的分析结果。调整分析主要包含对协变量的调整，利用回归模型进行的调整分析，倾向性评分，疾病风险评分，和工具变量对于未知混杂因素的调整等。例如倾向性评分，倾向性评分是最为常见的用来对已测/已知的混杂因素进行控制和调整的方法，可以用于总结所有已测得的协变量的组间均衡性。因使用倾向性评分法会大大的减少样本量，因此后续还需进一步的进行敏感性分析。敏感性分析的作用一方面是对因果效应结果的稳健性进行相关评价，另一方面是对未知或未测得的协变量进行评价。

真实世界研究与其它确证性研究一样，对于结果的解释不能仅仅强调统计学意义，更要注重临床实际意义；不仅要看最终的结论，还要看形成该结论的整个证据链的逻辑性和完整性；不仅要控制已测或可测的混杂因素，还需控制潜在未测或不可测混杂因素；不仅要将数据的缺失率降到最低，也要选择正确的方法进行填补和分析用来有效地避免偏倚和信息受损。

2020年3月，中国首个使用真实世界证据辅助临床评价的医疗器械产品获批，标志着RWS研究在中国真正走向了落地。在药物开发方面，真实世界证据是评价药品有效性和安全性证据链的重要组成部分，可以应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。例如，它可以为新药注册上市提供有效性和安全性的证据，可以为已上市药物的说明书变更提供证据，也可以为药物上市后要求或在评价提供证据等。因此，如何利用RWS评价药物的有效性和安全性，已经成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟药品管理局（EMA）和日本药品和医疗器械管理局（PMDA）相继出台了指导原则，用于RWE支持药物的监管决策，加快医药产品的开发。我国药品监督管理局（NMPA）也于2020年的第1号文件，出台了中国监管机构对于RWE支持药物研发于审评的指导原则。

真实世界研究对未来健康医疗的推动作用将会不可低估，其不仅会在新药的研发模式和审批制度的改变发挥越来越大的作用，而且在精确医学的进一步发展和完善过程中也会发挥重要的作用。